七月十六日，朱元璋亲率水木军二十万人及两千艘舰船从扬子江下游抵达湖口，随后爆发了长达一个多月的鄱阳湖水战。在战斗的最初几天，水木军所面临的前景十分黯淡：卫明军的战舰远比他们的高大，它们并在一起，像水上的城墙一样，将自己的战线不断逼迫后退。朱元璋的旗舰“特快号”也受到了对方的炮击，被炸得粉碎，朱元璋本人在周颠的拼死救护下才幸免于难，但是已经有多名大将战死。最后，水木军决定冒险用火攻的方式摧毁对方的密集舰队。这是自公元三世纪的赤壁之战以来就为中国人所熟悉的战术。卫明军不可能对此没有防范。但是朱元璋得到了武当派资深武术家们的协助。他们乘坐几艘小船，轻松地突破了卫明军的箭雨，而进入对方的阵地纵火，直到这座水上堡垒像所多玛一样燃烧起来为止。

　　鄱阳湖战役并没有摧毁陈友谅的主力。但是卫明军损失惨重，而水木军乘机封锁了通向扬子江的湖口。在又僵持了一个月后，八月二十六日，陈友谅下令全力突围，夺取通向扬子江的水道，撤回武昌。他几乎取得了成功，但在最后关头为俞莲舟用箭所射杀。周芷若带着她和陈友谅的幼子陈理杀出重围，逃回了武昌，在那里她让陈理继位称帝，而自己成为了摄政太后。但是她的统治只维持了半年。在鄱阳湖之战胜利结束的两个星期之后，朱元璋又把他的水军开向上游，这一次是开向武昌。他围困武昌两个月而迄无成效，于是返回南京，把兵权交给常遇春。这是系统地征服汉政权从前领土的开端。

　　《英雄的国父传奇》中记载了在鄱阳湖战后不久一位道教神灵和朱元璋的相见，这可能是以隐讳的形式记载了张三丰和朱元璋的第二次会面。张三丰现在支持朱元璋向更宏大的政治目标迈进。1364年中国历新年，朱元璋称“吴王（The Prince of Wu）”，并建立了相对全面的统治机构，向未来的明帝国又迈进了一步。两个月后，朱元璋再次率水木军亲征武昌，卫明军全军覆没。周芷若自杀，陈理在大臣的簇拥下投降。长江中游的大片领土被并入他的权力基地，使得朱元璋控制的人口约两倍于任何其他对手所控制的人口。仅仅是这种数量上的优势而不是质量上的优势，就是朱元璋以后赢得一系列胜利的主要因素，它终于像滚雪球那样使他最后征服了全中国。

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